?? 近期，桂林南藥股份有限公司阿普米斯特片、鹽酸舍曲林片、磷酸特地唑胺片等新產(chǎn)品獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，并視同通過一致性評價。截至目前，該公司累計有16個品種藥物通過或視同通過仿制藥一致性評價，充分體現(xiàn)了企業(yè)在仿制藥方面的二次創(chuàng)新研發(fā)能力。
桂林南藥是一家專門從事化學藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的醫(yī)藥企業(yè)，始建于1958年，前身為桂林制藥廠，并先后與從上海遷至桂林的“唐拾義”藥廠、桂林第二制藥廠（“三線建設”期間項目）合并。歷經(jīng)66年發(fā)展，公司已成為廣西醫(yī)藥行業(yè)代表性企業(yè)，是國家知識產(chǎn)權優(yōu)勢企業(yè)、廣西首家“中國海關經(jīng)核準出口商”資質(zhì)的醫(yī)藥企業(yè)，并獲得第四屆中國質(zhì)量獎提名獎、自治區(qū)主席質(zhì)量獎等榮譽。
“三線建設”期間，桂林科學家劉旭成功研發(fā)出青蒿琥酯
日前，記者來到桂林南藥。與多數(shù)企業(yè)不同的是，進入該公司有兩道門禁，通過第一道門禁后，是辦公區(qū)；要進入生產(chǎn)區(qū)，還得通過第二道門禁。
“生產(chǎn)區(qū)涉及企業(yè)技術機密，特別是青蒿琥酯系列產(chǎn)品具有較高科技含量，管理特別嚴格?！惫鹆帜纤幰晃还ぷ魅藛T說，這個廠區(qū)是2012年投入使用的，老廠區(qū)在象山區(qū)龍船坪。
1958年，我市組建成立桂林制藥廠，標志著桂林醫(yī)藥工業(yè)正式起步。初創(chuàng)時，制藥廠僅有24名生產(chǎn)工人和38臺設備，年產(chǎn)乳酸鈣等發(fā)酵類藥106噸。
為支援邊疆少數(shù)民族地區(qū)建設，1960年，上海市將“唐拾義”藥廠搬遷至桂林。當年5月9日，桂林制藥廠與“唐拾義”藥廠合并為地方國營桂林市制藥廠，廠址設在象山區(qū)龍船坪的一片荒地上。廠門前原有一條小路（現(xiàn)為城市主干道），桂林為感謝上海的支持，將該路命名為“上海路”。
（桂林南藥生產(chǎn)廠區(qū)，南藥供圖）
20世紀60年代，黨中央實施“三線建設”戰(zhàn)略工程。原化工部向“三線地區(qū)”派出大量專家，原在北京醫(yī)藥工業(yè)研究院工作的科研人員劉旭（已離世）被分配到桂林制藥廠。
1971年，劉旭在全國首先仿制成功新驅蟲藥——鹽酸左旋咪唑。依托這一產(chǎn)品，桂林制藥廠崛起成為廣西最大的醫(yī)藥廠家，也宣告了桂林醫(yī)藥工業(yè)崛起。
20世紀60—70年代，東南亞地區(qū)瘧疾盛行。為尋找更好的抗瘧藥物，1967年5月23日，我國啟動“523”項目，動員全國60多個單位的科研人員尋找新抗瘧藥。1971年，科學家屠呦呦受中醫(yī)藥典籍啟發(fā)，提出用乙醚低溫提取青蒿有效成分，并報告了青蒿提取物的抗瘧效果；次年，“523”項目研究人員成功提取到高效抗瘧成分青蒿素。
青蒿素存在水溶性欠佳的問題，無法制成針劑用于搶救重癥型瘧疾患者。1977年5月，桂林制藥廠接受國家“523”辦公室下達的任務，劉旭負責主持“青蒿素結構改造”專題。
經(jīng)過無數(shù)次試驗，劉旭設計合成13個新的青蒿素衍生物，經(jīng)篩選創(chuàng)制出的“804號”衍生物治療瘧疾療效比青蒿素提高3—7倍，且可制成水溶性制劑，靜脈注射可用于搶救兇險型重癥瘧疾患者?！?04號”衍生物也就是后來大名鼎鼎的青蒿琥酯。
1987年，青蒿琥酯獲得原衛(wèi)生部頒發(fā)的x-01號一類新藥證書，并獲國家發(fā)明專利。
如果說桂林制藥廠是桂林南藥的A面，B面則是桂林第二制藥廠。
1966年，作為“三線建設”項目的桂林第二制藥廠在七星區(qū)七里亭長山腳下啟動建設。隨后，南寧制藥廠、華北制藥廠、上海制藥三廠的部分技術人員和工人陸續(xù)調(diào)來，成為該廠的主要技術力量。1969年，隨著首個產(chǎn)品注射用青霉素G鉀問世，該廠在市場上站穩(wěn)腳跟。
進入21世紀，國內(nèi)醫(yī)藥市場競爭日益白熱化，桂林制藥廠的體制、機制已不合時宜。桂林南藥的數(shù)據(jù)顯示，2003年，該廠有1400余名員工，但年銷售收入僅有1.7億元，勞動效率低下。企業(yè)轉型勢在必行。
在這一關鍵時刻，上海復星醫(yī)藥集團向桂林制藥廠拋來橄欖枝。這是桂林藥企與上海藥企的又一次牽手。經(jīng)過改制，桂林制藥廠成為復星醫(yī)藥旗下控股成員企業(yè)，桂林南藥橫空出世。同年，桂林南藥兼并桂林第二制藥廠。
復星醫(yī)藥通過輸送人才，引進東部沿海企業(yè)的先進理念等方式，對桂林南藥進行了大刀闊斧的改革。企業(yè)發(fā)展逐漸步入正軌，綜合經(jīng)濟效益迅速提升。
2008年，桂林南藥啟動新廠區(qū)整體搬遷項目。項目投資近5億元，以產(chǎn)品結構調(diào)整為主線、產(chǎn)業(yè)升級為紐帶，根據(jù)世界衛(wèi)生組織、歐盟和美國FDA的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進行設計，按照國際標準引進先進設備和工藝技術，以推動產(chǎn)品結構從低附加值向高附加值轉變。
2010年，世界權威醫(yī)學期刊《柳葉刀》報道稱，桂林南藥注射用青蒿琥酯的療效明顯優(yōu)于奎寧，并向各國建議采用注射用青蒿琥酯取代奎寧治療重癥瘧疾。
2011年，桂林南藥新廠區(qū)注射用青蒿琥酯粉針劑及小容量生產(chǎn)線通過世衛(wèi)組織的GMP認證，桂林南藥成為全球第一家通過世衛(wèi)組織預認證的抗瘧藥生產(chǎn)企業(yè)。次年，公司全面搬遷到新廠區(qū)。
截至2023年底，桂林南藥注射用青蒿琥酯累計救治全球重癥瘧疾患者超6800萬人次，使用口服瘧疾預防藥物的非洲兒童達2.58億人次，成為我市自主研發(fā)的創(chuàng)新藥走向世界的一張金色名片，為全球抗瘧事業(yè)作出重大貢獻。
加強精益管理，持續(xù)培育新質(zhì)生產(chǎn)力
在桂林南藥生產(chǎn)計劃部經(jīng)理皮婷婷帶領下，記者套上鞋套、穿上白大褂，進入制劑大樓?！斑@棟樓主要生產(chǎn)青蒿琥酯系列產(chǎn)品，包括片劑和注射劑等。”皮婷婷說。
（注射用青蒿琥酯生產(chǎn)線包裝工序。梁晶晶?攝）
記者來到注射劑生產(chǎn)制造中心，這里主要生產(chǎn)注射用青蒿琥酯聯(lián)合用藥產(chǎn)品，分為小容量車間和粉針車間。其中，小容量車間生產(chǎn)的是注射用青蒿琥酯溶媒。第一個工序是理瓶，操作人員拆包上瓶，安瓿（可熔封的硬質(zhì)玻璃容器）進入洗瓶間，自動洗瓶機對安瓿進行超聲波清洗；接著，經(jīng)過三水三氣沖洗和吹干除水后，安瓿進入隧道烘箱高溫滅菌；然后，安瓿進入灌封間，完成溶媒灌入，并進行熔封；再次高溫滅菌后，每支安瓿均需進入燈檢機完成自動燈檢，再經(jīng)高壓放電檢漏，確保安瓿完整無泄漏。
隨后，記者又來到注射用青蒿琥酯生產(chǎn)線。在這里，分裝機將無菌粉自動分裝到西林瓶中，接著壓塞，設備自動檢測膠塞高度和剔廢，加膠塞后通過傳送帶傳入軋蓋間進行軋蓋，然后得到密封好的注射用青蒿琥酯產(chǎn)品，轉到貼簽崗位進行貼簽和外包，就可以入庫等待發(fā)貨銷售了。
皮婷婷介紹，圍繞培育新質(zhì)生產(chǎn)力的目標，近幾年，公司引進了一批新的生產(chǎn)設備，不斷改進工藝流程，確保絕大多數(shù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)實現(xiàn)自動化、智能化。如磺胺多辛乙胺嘧啶分散片+鹽酸阿莫地喹分散片的市場需求量較大，公司今年計劃采購3條自動裝盒線，運用輸送帶與現(xiàn)有內(nèi)包泡罩線對接，泡罩藥板經(jīng)現(xiàn)有的泡罩板面檢測機檢測后，通過自動裝盒機進行裝盒。完成裝盒工序后，自動檢重、裝箱，再進行GS1二維碼信息打印檢測等工序，從手工包裝產(chǎn)品變?yōu)樽詣踊b。這些設備投入使用后，可進一步提升生產(chǎn)效率，并減少工人勞動強度。
皮婷婷說，為了提升生產(chǎn)力水平，公司還導入了精益管理理念，通過精簡流程、消除浪費、提高質(zhì)量和效率來實現(xiàn)持續(xù)改進。
此外，在綠色生產(chǎn)方面，桂林南藥堅持環(huán)境與社會可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略，切實貫徹“清潔生產(chǎn)、綠色發(fā)展、雙重預防、本質(zhì)安全、健康衛(wèi)生、持續(xù)改善、造福社會、永續(xù)經(jīng)營”的EHS總方針，持續(xù)投資超億元將EHS理念落實到生產(chǎn)運營的各個方面。公司先后獲評自治區(qū)清潔生產(chǎn)企業(yè)、自治區(qū)綠色工廠、桂林市無廢工廠等稱號。
仿創(chuàng)結合，在重大疾病和罕見病領域填補藥品空白
在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展歷程中，科技創(chuàng)新始終是推動行業(yè)前行的核心動力。
（桂林南藥負責人在注射用青蒿琥酯包裝車間抽檢產(chǎn)品。梁晶晶?攝）
“科技創(chuàng)新是藥企培育新質(zhì)生產(chǎn)力的關鍵。但科技創(chuàng)新并非一日之功，需要長期的積累與沉淀。在2021年前，公司每年投入的研發(fā)費用約占銷售收入的5%。從2021年起大幅增加，2023年研發(fā)投入達9200多萬元，占銷售收入的8.43%。”桂林南藥研發(fā)中心首席技術官潘梅說，在創(chuàng)新研發(fā)方面，公司堅持“仿創(chuàng)結合”，著眼于首仿藥、高端搶仿藥，形成差異化的產(chǎn)品矩陣，兼顧開發(fā)未被滿足臨床應用的創(chuàng)新藥（即新的原研藥）。
有人認為，仿制藥是簡單模仿，沒什么技術含量。對此，潘梅介紹，低質(zhì)量仿制藥的藥效與原研藥差別很大，而高質(zhì)量仿制藥被稱為“非專利藥”，通過研發(fā)和創(chuàng)新，在生物等效性方面與原研藥無明顯差距。同時，仿制藥肩負著增加藥品供給、提供多樣化用藥選擇的重任。一般來說，仿制藥的價格遠低于原研藥。
近5年來，桂林南藥16個品種藥物通過或視同通過仿制藥一致性評價，其中公司生產(chǎn)的布美他尼注射液為國內(nèi)首個通過一致性評價產(chǎn)品。該公司也是廣西化學藥通過一致性評價最多的企業(yè)。
要解決一些病癥無藥可用的問題，就必須持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新藥。創(chuàng)新藥是衡量一家藥企科技實力的重要標尺。
近年來，桂林南藥持續(xù)推進青蒿琥酯系列產(chǎn)品研發(fā)。2023年6月27日，該公司自主研發(fā)的第二代注射用青蒿琥酯通過世衛(wèi)組織預認證，成為全球首個通過世衛(wèi)組織藥品預認證的“一步配制青蒿琥酯注射劑”，并獲16個國家注冊批準。與第一代相比，第二代注射用青蒿琥酯通過研究開發(fā)一種用于青蒿琥酯注射給藥的注射用溶媒，增強青蒿琥酯的親水性和穩(wěn)定性，將青蒿琥酯快速溶解，統(tǒng)一了靜脈注射、肌肉注射的濃度，使臨床使用更安全。因為二代產(chǎn)品只有一瓶注射用溶媒，比第一代產(chǎn)品少一瓶，這個創(chuàng)新讓非洲鄉(xiāng)村的臨床醫(yī)務人員只要操作一次，就能完成青蒿琥酯注射液的配制，藥品配制時間從3分鐘縮短至1分鐘，可節(jié)省救治重癥瘧疾患者的時間。
如今，桂林南藥累計有33個品規(guī)抗瘧藥產(chǎn)品通過世衛(wèi)組織預認證，是全球抗瘧藥生產(chǎn)企業(yè)中擁有產(chǎn)品系列最齊全的企業(yè)。
桂林南藥還以推進重大科技平臺建設為契機，積極推動創(chuàng)新藥研發(fā)。公司先后建成9個創(chuàng)新平臺，其中5個為獨立建設，包括自治區(qū)研發(fā)中心、自治區(qū)技術轉移中心、生物醫(yī)藥人才小高地、廣西博士后創(chuàng)新實踐基地、廣西小分子化藥工程技術研究中心；4個為聯(lián)合建設，包括與桂林醫(yī)學院、廣西食藥所共建廣西固體口服制劑質(zhì)量與療效一致性評價工程研究中心，與桂林醫(yī)學院共建廣西藥物分子發(fā)現(xiàn)與成藥性優(yōu)化重點實驗室，與美國Novelstar公司共建廣西化藥創(chuàng)新研究國際聯(lián)合實驗室，作為牽頭單位與廣西仙草堂制藥有限責任公司、廣西食品藥品檢驗所、上海交通大學等10家單位共建青蒿素及小分子化藥創(chuàng)新聯(lián)合體。
潘梅說，以廣西藥物分子發(fā)現(xiàn)與成藥性優(yōu)化重點實驗室為例。該實驗室致力于建設一個將基礎研究、臨床研究、醫(yī)藥轉化一體化的藥物研發(fā)平臺，重點圍繞“藥物分子發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化”“藥物化學生物學研究”“成藥性評價與醫(yī)藥轉化研究”三個方向開展研究工作。
在醫(yī)藥行業(yè)，創(chuàng)新藥研發(fā)存在3個“10”：10年磨一劍的韌勁、10億元級資金的投入、10%左右的成功率。
潘梅說，目前，含創(chuàng)新藥和仿制藥在內(nèi)，南藥公司研發(fā)項目約40項，包括抗瘧疾、抗感染、抗病毒等多個治療領域。創(chuàng)新藥能否通過市場檢驗，只有實踐了才能找到答案。
為了適應新質(zhì)生產(chǎn)力對人才的需求，近三年，桂林南藥共引進中高端人才85人，其中有32人被認定為廣西高層次人才。公司還開設南藥學苑，并與中國藥科大學、桂林醫(yī)學院、桂林理工大學等高校建立研究生聯(lián)合培養(yǎng)基地、大學生就業(yè)實踐基地，持續(xù)加大人才培養(yǎng)力度。
走出去，世界就在眼前；走不出去，眼前就是世界。雖然企業(yè)取得較快發(fā)展，但南藥人并不滿足于現(xiàn)狀。
桂林南藥總裁彭小丹說，按照世衛(wèi)組織目標，到2030年，全球瘧疾發(fā)病率和死亡率在2015年基礎上降低90%。公司將借助國家“一帶一路”倡議的東風，以抗瘧藥作為拳頭產(chǎn)品，努力打造“中國抗瘧第一品牌”，讓青蒿琥酯系列產(chǎn)品走向更多國家，救治更多患者，為建設一個“無瘧疾世界”貢獻力量。同時，持續(xù)布局創(chuàng)新藥和高質(zhì)量仿制藥，在重大疾病和罕見病領域填補藥品空白，為群眾提供多樣化用藥選擇，并推動國產(chǎn)好藥“走出去”，惠及全球患者。